合成抗氧化剂可抑制小鼠亨廷顿病的症状

点击次数:35   更新时间:2018-05-18   【关闭

一个科学家小组设计了一种合成抗氧化剂XJB-5-131,它能够靶向线粒体并抑制小鼠亨廷顿病的症状。 /

对抗亨廷顿舞蹈病有新的希望。包括来自美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)科学家的一组研究人员设计了一种化合物,该化合物可以抑制老鼠身上的毁灭性疾病症状。

该化合物是一种合成抗氧化剂,可以作为细胞发电厂的细胞内的细胞器线粒体。氧化损伤线粒体与许多神经退行性疾病有关,包括阿尔茨海默病,帕金森病和亨廷顿病。

科学家将这种合成抗氧化剂称为XJB-5-131,用于引发亨廷顿舞蹈症的基因突变小鼠。该化合物改善线粒体功能并增强神经元的存活。它还可以抑制体重减轻,并阻止运动技能的下降等优点。总之,亨廷顿的小鼠看起来和正常小鼠一样。

根据他们的研究结果,科学家们认为XJB-5-131是一种有前景的治疗性化合物,值得作进一步研究以对抗神经退行性疾病。

他们在11月1日在Cell Reports杂志上发表的一篇论文中报告了他们的研究。

“这个化合物非常成功。需要更多的研究,但它有真正的潜力来治疗神经退行性疾病,“伯克利实验室生命科学部的Cynthia McMurray说。她与伯克利实验室的其他研究人员进行了研究,包括Zhiyin Xun和匹兹堡大学的科学家。

亨廷顿舞蹈病是一种遗传性疾病,脑部某些部位的神经元会将其消耗掉。该疾病的症状通常出现在中年。这些包括失去肌肉协调和认知衰退。没有治疗。目前,患者被规定抗抑郁药或化合物,减少运动协调丧失,这两者都不会延缓疾病的进展。

另一个有趣的防线可能是保护线粒体免受含氧化学反应分子的治疗形式。这些称为活性氧的分子会对线粒体造成氧化损伤,破坏其功能并导致细胞死亡。

但是保护线粒体免受活性氧的影响是一项艰巨的任务。这是因为线粒体既是这些分子的主要靶点,也是细胞的主要来源。换句话说,线粒体会产生损害它们的东西。

研究人员研究了维生素E和辅酶Q等天然抗氧化剂的膳食补充剂是否可以减轻活性氧对线粒体的有害影响。然而,天然抗氧化剂不会针对身体内的特定组织。而且他们已经被证明在人体临床试验中仅产生边际效益。

这些黯淡的结果促使科学家开发出专门针对线粒体的合成抗氧化剂。几年前,匹兹堡大学的化学家Peter Wipf合成了一种名为XJB-5-131的抗氧化剂,可以清除细菌膜上的细菌膜,这与线粒体膜非常相似。他还发现这种化合物可以显着提高细胞的存活率。但其对神经退行性疾病的有效性尚不清楚。

这就是辛西娅麦克默里实验室进来的地方。几年前,她的团队开始探索研究导致亨廷顿舞蹈症的基因突变的方法。此后,他们开发了一种带有这种突变的小鼠模型,使科学家能够评估疾病如何影响小鼠,这对人类来说是一个相当好的代用品。此外,Zhiyin Xun学会了如何从小鼠的大脑中分离神经末梢和线粒体,使科学家能够研究细胞器在疾病中的作用。

科学家们首先向亨廷顿的小鼠注射了XJB-5-131并测试了小鼠的运动技能。在一次测试中,将老鼠放在旋转转盘上,迫使他们在日志滚动比赛中像伐木工人一样平衡。未经治疗的亨廷顿氏小鼠随着年龄的增长逐渐恶化。 XJB治疗的亨廷顿小鼠在同一时期的表现与正常小鼠一样好。

在另一项测试中,通过促使小鼠挂在棒上30秒来测量握力。几乎所有未经治疗的亨廷顿氏小鼠均未通过该测试,而经XJB处理的亨廷顿氏小鼠中有85%通过了测试。治疗也停止了亨廷顿小鼠的体重减轻,这是该病的另一个标志。

“我们看到了全面的改进。差异是惊人的。 XJB阻止了体重减轻和运动技能的下降,“McMurray说。

接下来,研究人员从亨廷顿氏小鼠中取出神经元,并在XJB-5-131存在下培养细胞。他们发现,与未处理的神经元培养物相比,XJB-5-131显着提高了神经元培养物的存活率。

Xun和同事还研究了该化合物对小鼠线粒体DNA的影响。他们发现XJB-5-131大大降低了DNA上的病变数量,这是氧化损伤的标志。他们还记录了线粒体DNA拷贝的数量,其在患病小鼠中直线下降。这个数字在XJB处理的小鼠中恢复到正常水平。

另外,Xun从亨廷顿舞蹈病的纹状体和大脑皮层中分离出神经末梢,这两部分受亨廷顿病的影响。她发现XJB-5-131显着提高了这些神经末梢线粒体对压力的反应能力。

她还将线粒体暴露于诱导活性氧形成的化学物质。正如预期的那样,线粒体功能受损。但是当化学品与XJB-5-131一起使用时,线粒体功能恢复。

迅现在正在努力确定该化合物如何拯救线粒体免受氧化损伤。科学家们还想测试几种有前景的衍生物的有效性。他们相信临床试验可能不会太远,因为它们的初步成功和疾病的严重性。

“亨廷顿氏症是一种绝望的疾病,所以我们非常渴望帮助找到可以阻止其进展的疗法,”麦克默里说。

这项研究得到了国立卫生研究院的支持。

资料来源:劳伦斯伯克利国家实验室Dan Krotz

图片:麦克默里实验室